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Perturbação da hematopoiese fetal em um modelo do rato de doença mieloproliferativa transitória da Síndrome de Down.



Crianças com síndrome de Down (SD) desenvolver um transtorno único proliferação clonal megacariocítica congênita (doença mieloproliferativa transitória-DTM). Ela é causada por uma expansão de células progenitoras de megacariócitos-eritróides fetais (MEP) desencadeadas pela trissomia do cromossoma 21, e ainda reforçada através da aquisição de uma mutação somática em GATA1. Estas mutações resultam na expressão de um curto-GATA1s isoformas sem o domínio N-terminal. Para examinar a hipótese de que o fator de transcrição ETS Hsa21 ERG coopera com GATA1s neste processo, geramos camundongos transgênicos expressando duplas hERG e Gata1s. Nós mostramos que o aumento da expressão do ERG por si só é suficiente para induzir a expansão de deputados em fígados fetais. Expressão Gata1s synergizes com ERG na melhoria da expansão de deputados fetais e precursores megacariocíticas, resultando em fibrose hepática, trombocitose transitória pós-parto, anemia, um perfil de expressão gênica que é semelhante de DTM humana e progressão para leucemia mielóide progenitor por três meses de idade. Este modelo de ratinho transgénico ERG/Gata1s também revela um papel essencial para o terminal N de GATA1 na eritropoiese e no papel de antagonista do ERG em diferenciação eritróide fetal e sobrevivência. A relevância humana desta descoberta é ressaltada pela recente descoberta de mutações similares em GATA1 em pacientes com anemia Diamond-Blackfan.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23719302

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Texto Original



Crianças com síndrome de Down (SD) desenvolver um transtorno único proliferação clonal megacariocítica congênita (doença mieloproliferativa transitória-DTM). Ela é causada por uma expansão de células progenitoras de megacariócitos-eritróides fetais (MEP) desencadeadas pela trissomia do cromossoma 21, e ainda reforçada através da aquisição de uma mutação somática em GATA1. Estas mutações resultam na expressão de um curto-GATA1s isoformas sem o domínio N-terminal. Para examinar a hipótese de que o fator de transcrição ETS Hsa21 ERG coopera com GATA1s neste processo, geramos camundongos transgênicos expressando duplas hERG e Gata1s. Nós mostramos que o aumento da expressão do ERG por si só é suficiente para induzir a expansão de deputados em fígados fetais. Expressão Gata1s synergizes com ERG na melhoria da expansão de deputados fetais e precursores megacariocíticas, resultando em fibrose hepática, trombocitose transitória pós-parto, anemia, um perfil de expressão gênica que é semelhante de DTM humana e progressão para leucemia mielóide progenitor por três meses de idade. Este modelo de ratinho transgénico ERG/Gata1s também revela um papel essencial para o terminal N de GATA1 na eritropoiese e no papel de antagonista do ERG em diferenciação eritróide fetal e sobrevivência. A relevância humana desta descoberta é ressaltada pela recente descoberta de mutações similares em GATA1 em pacientes com anemia Diamond-Blackfan.

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